El trastorno del espectro autista (TEA) abarca un grupo de trastornos multifactoriales del neurodesarrollo caracterizados por una comunicación e interacción social deteriorada y por comportamientos repetitivos y estereotipados. El trastorno del espectro autista (TEA) se caracteriza por deficiencias en la interacción social, el lenguaje, el comportamiento y las funciones cognitivas.
Múltiples estudios han revelado que en el TEA existen disfunciones sinápticas, en la cual la morfología y función neuronal son sustratos importantes en esta patogenia. Esto sugiere que la patogénesis del TEA puede atribuirse, al menos en parte, a la disfunción sináptica.
En la sinapsis, las dendritas y las espinas dendríticas son las principales estructuras neuronales que reciben información de otras neuronas y células gliales, y su número, tamaño y morfología son algunos de los factores cruciales que determinan cómo se integran las señales provenientes de las sinapsis individuales. La evidencia reciente implica que, en las sinapsis, las dendritas, espinas dendríticas y el citoesquelo de actina son sustratos importantes de la patogénesis en los trastornos del neurodesarrollo, incluido el TEA.
Anormalidades Neuronales en el TEA
En esta revisión comentamos los datos disponibles a nivel de anormalidades neuronales en el TEA, enfatizando la morfología de las dendritas, espinas dendríticas y citoesquelo de actina. En el TEA, los datos obtenidos apuntan a una desregulación en el crecimiento y desarrollo dendrítico, así como una alteración en la densidad de las espinas dendríticas. Lo anterior, se ve acompañado de alteraciones en la remodelación y composición del citoesqueleto neuronal.
Dendritas
Las dendritas son prolongaciones protoplásmicas ramificadas de las neuronas, dedicadas principalmente a la recepción de estímulos. La compleja morfología del árbol dendrítico y sus propiedades permite a las neuronas recibir y calcular entradas provenientes de otras células. La formación de la arborización dendrítica es un proceso dinámico.
La regulación intrínseca de la morfogénesis de la ramificación dendrítica surge a través de una combinación de expresión génica de fondo, restricciones estructurales impuestas por las dimensiones celulares, propiedades biofísicas de los elementos del citoesqueleto intracelular y el control autónomo celular de la topología del árbol y la probabilidad de ramificación. La mayoría de las dendritas se forman durante el periodo embrionario, siguiendo un patrón de crecimiento lento de dendritas seguido de un período muy rápido de extensión dendrítica y un largo período de estabilización del eje dendrítico.
Los patrones de ramificación maduros se establecen no solo por el alargamiento de las neuritas y la formación de nuevas ramas, sino también, por la retracción y eliminación de ramas, donde las ramas dendríticas se acortan o eliminan mediante la remodelación de la dendrita para optimizar la conectividad y la función de los circuitos neuronales.
Los estudios de dendritas en el cerebro de humanos con TEA son limitados y los datos disponibles parecen ser contradictorios. Un grupo de investigaciones han arrojado resultados que indican una reducción en el número o complejidad dendrítica en cerebros autistas. Williams et al. (1980), a través del método rápido de Golgi, reportaron una reducción en el calibre de las dendritas de la porción media del eje apical de las células pirámides de la capa V del giro frontal medio en dos de los cuatro casos estudiados. Raymond et al. (1996), también a través del método rápido de Golgi, informaron que las neuronas en la región CA4 y CA1 del hipocampo de dos niños autistas (7 y 9 años de edad) presentaban reducción de la ramificación dendrítica en comparación con sus controles de la misma edad.
Por el contrario, estudios más recientes han demostrado un mayor desarrollo de la arborización dendrítica en cerebros de individuos autistas. Por ejemplo, la macrocefalia se ha identificado en un subgrupo de aproximadamente un 15 % de individuos de sexo masculino con TEA y se ha sugerido que una de las causas que conducen a la macrocefalia es el resultado de un mayor número y tamaño de las dendritas, que puede ser producto de una excesiva arborización de las mismas.
En base a las evidencias disponibles, pareciera ser que existe una desregulación en el crecimiento y el desarrollo dendríticos en los individuos con TEA. Por una parte, el patrón dendrítico simplificado que se ha observa en algunos pacientes autistas, podría deberse a una reducción de la maduración en lugar de una malformación y, por otra, una mayor arborización dendrítica podría estar relacionado con una disminución de la poda dendrítica. Con todo, en ambos casos, se esperarían procesos celulares incorrectamente alineados o alterados.
Espinas Dendríticas
Estrechamente relacionado con la ramificación dendrítica en el sistema nervioso central, está la formación de pequeñas protuberancias altamente móviles llamadas espinas dendríticas. Las espinas dendríticas contienen neurotransmisores y neuropéptidos, receptores, moléculas de señalización, así como canales iónicos y otras proteínas que participan en la sináptica.
Al recibir la mayor parte del aporte sináptico excitatorio en la corteza cerebral madura, las espinas dendríticas muestran una heterogeneidad estructural y funcional que, finalmente influye en las propiedades de señalización neuronal. Los cambios morfológicos de las espinas dendríticas dependen de los estímulos, el entorno y la ubicación, capacidades que son clave para la plasticidad sináptica.
Estructuralmente, las espinas dendríticas comprenden una cabeza bulbosa rica en actina unida al eje de la dendrita a través de un cuello estrecho, y cada uno de estos elementos exhibe una gran variación entre las espinas. Morfológicamente, las espinas dendríticas se pueden sub-dividir en dos grupos: espinas pequeñas, caracterizadas como filopodiales o delgadas, y espinas grandes, caracte- rizadas como rechonchas, fenestradas o como hongos.
Durante el desarrollo de la neurona cortical, las dendritas inicialmente generan protuberancias filopodiales largas y delgadas, pero a medida que avanza la diferenciación, estas filopodias dendríticas lábiles se reemplazan primero con “protospinas” polimórficas y luego con espinas ricas en actina, como el tipo hongo, que suelen ser las más estable. La mayoría de las sinapsis glutamatérgicas excitatorias se encuentran en las espinas dendríticas.
Las alteraciones de las espinas dendríticas reflejan la presencia de anormalidades en las conexiones neuronales en los circuitos cerebrales en el TEA. Williams et al., descubrieron una reducción aparente en la densidad de las espinas en las dendritas de algunas neuronas piramidales en el hipocampo de un adolescente y un paciente adulto con TEA.
Más tarde, Hutsler & Zhang (2010) examinaron las espinas dendríticas en las células piramidales corticales en la corteza de sujetos con TEA y en sus controles de la misma edad (rango 10 - 46 años). En relación con los controles, las densidades de las espinas dendríticas fueron mayores en los sujetos con TEA. En los análisis restringidos a las dendritas apicales de las células piramidales, se encontraron mayores densidades de espinas predominantemente dentro de la capa II de cada ubicación cortical y dentro de la capa V del lóbulo temporal. Las altas densidades de las espinas dendríticas se asociaron con una disminución de los pesos cerebrales y se encontraron con mayor frecuencia en sujetos con TEA con niveles más bajos de funcionamiento cognitivo.
Así mismo, Tang et al. (2014) informaron un aumento de la densidad de las espinas dendrítica con una reducción de la poda de las mismas en las neuronas piramidales de la capa V en el lóbulo temporal de cerebros post mortem de personas con TEA. A la fecha, la cantidad de datos recopilados del tejido humano es escasa, sin embargo, está claro que una alteración en la densidad de las espinas dendríticas está relacionada con la patogénesis del autismo.
Citoesqueleto de Actina
La remodelación dinámica del citoesqueleto de actina es una parte crítica de la mayoría de las actividades celulares. La transición entre dos formas de actina, la actina globular (G) monomérica y la actina filamentosa (F), está estrechamente regulada en el tiempo y el espacio por un gran número de señalización, andamiaje y proteínas de unión a actina.
La mayoría de estas proteínas integran dominios de unión de actina, interacción proteína-proteína, unión de membrana y señalización. La proteína de unión a cortactina 2 (CTTNBP2) se expresa altamente en las espinas dendríticas, donde interactúa localmente con las proteínas para controlar la formación y el mantenimiento de las mismas. La remodelación del citoesqueleto de actina se considera uno de los factores críticos asociados con el TEA.
Es probable que la desregulación de las vías de señalización responsables del reordenamiento del citoesqueleto neuronal contribuya al desarrollo de un comportamiento de tipo autista. Muchos de los genes de riesgo del TEA codifican proteínas de andamiaje sináptico, receptores, moléculas de adhesión celular o proteínas que controlan la dinámica del citoesqueleto de actina, todo lo cual afecta directamente la fuerza y el número sináptico y, en última instancia, la conectividad neuronal en el cerebro.
La actina es el componente básico de las células y regula la forma y la densidad de las espinas dendríticas. Las alteraciones en la composición del citoesqueleto neuronal, en particular las anormalidades en la polimerización de los filamentos de actina y sus proteínas asociadas en el modelo de autismo en ratón cepa C58/J (Baron-Mendoza et al., 2018), subyacen a las consecuencias funcionales en el comportamiento que resultan en síntomas y correlaciones clínicas del TEA.
Una serie de estudios evidencia que la interrupción del citoesqueleto de actina a través de Rho GTPasas desreguladas contribuye al fenotipo autista. Aunque los factores etiológicos del TEA son muy heterogéneos, las investigaciones recientes han apuntado fuertemente a que la patogénesis del TEA, al menos en parte, puede atribuirse a la disfunción sináptica.
Un tema común que emerge dentro de este campo es que, en el cerebro en desarrollo, las alteraciones en las dendritas, espinas dendríticas y citoesqueleto de actina, dan como resultado redes neuronales alteradas que conducen, en última instancia, a una disfunción social y cognitiva compleja.
En general, los datos obtenidos de los estudios en el TEA apuntan a una desregulación en el crecimiento y el desarrollo dendrítico.
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